背景与目的：重链铁蛋白1(ferritin heavy chain 1,FTH1)是铁稳态的重要调节器，可通过铁蛋白自噬维持铁稳态，而FTH1与自噬在肿瘤耐药中的关系及作用机制尚不明确。本实验旨在研究奥沙利铂耐药与FTH1、铁死亡及自噬的关系，探讨通过自噬影响FTH1及铁死亡进而逆转耐药的可行性。方法：应用生物信息学分析奥沙利铂敏感与耐药细胞的差异基因及其与铁死亡的关系，通过功能富集、预后与互作网络分析确定关键因子。体外细胞学实验筛选并培养奥沙利铂敏感及耐药细胞株。通过慢病毒转染、奥沙利铂处理、自噬调控及铁死亡挽救，观察调控自噬、FTH1对铁死亡以及细胞对奥沙利铂的敏感性和生物学行为的影响。收集2018年6月—2024年12月滨州医学院附属医院病理科与聊城市人民医院病理科存档的具有完整临床病理学资料的结直肠癌石蜡标本进行验证。本研究经滨州医学院附属医院及聊城市人民医院科研伦理委员会批准（批号：KYLL-304;2026074），且患者知情同意。结果：生物信息学分析显示，FTH1在耐药细胞中高表达且提示患者预后不良，并与自噬密切关联。细胞实验显示，与敏感细胞HCT-116相比，耐药细胞HT-29表达高水平的FTH1，自噬水平低；应用奥沙利铂处理后，敏感细胞自噬增强，FTH1下降，铁死亡指标上升；而基础自噬水平较低的耐药细胞中此变化不明显。在耐药细胞HT-29中激活自噬可降解FTH1、诱导铁死亡，奥沙利铂敏感性显著提高，该作用可被铁死亡抑制剂逆转。慢病毒实验显示过表达FTH1降低敏感细胞对药物的反应，敲低FTH1则增强耐药细胞的敏感性。挽救实验证实FTH1过表达可抵消自噬激活带来的增敏效应。克隆形成与transwell实验表明，激活自噬降解FTH1可抑制耐药细胞增殖与侵袭。纳入的129例临床样本验证结果显示，耐药组自噬相关蛋白LC3呈低表达、FTH1呈高表达，且FTH1水平与肿瘤退缩率呈负相关。结论：低基础自噬水平与FTH1调控的高铁稳态是导致奥沙利铂耐药的重要机制。结直肠癌细胞中存在奥沙利铂-自噬-FTH1-铁离子-铁死亡-耐药的级联因果关系，该因果关系可成为逆转结直肠癌耐药的新策略。
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